日本で糖尿病が増えている。日本だけではない。東アジア、東南アジア、南大平洋の島々に居住している人たちの間に糖尿病が増えている。世界の糖尿病人口２億のうち1億2000万がアジア人である。なぜ、アジア人に糖尿病が増えているのか。

• はじめに
• 方法
• 結果
• 考察
• 参考文献

なぜ近年、アジア人に糖尿病が多発しているのか。1963年、J. V. Neal（ニール）は倹約遺伝子説という面白い仮説を提唱した。この仮説が最近になって激増するアジア人の糖尿病に援用された。食事をすると血糖（血中ブドウ糖）が上昇する。血糖の上昇につれてインスリン＊が分泌される。ニールは、倹約遺伝子（エネルギーを溜め込む遺伝子）を保有するものはインスリンを分泌する能力が大きく、腹いっぱい食える時期に多量のインスリンを分泌することによって脂肪を蓄え、次に襲いくる飢餓に備えたと考えた。
＊インスリン：膵臓のランゲルハンス氏島のb細胞が分泌するホルモンで、筋肉や脂肪にブドウ糖を取り込み、余剰のブドウ糖を脂肪に変える同化ホルモン

貧しいアジアでは頻発する飢饉に見舞われたために倹約遺伝子をもつものが選択されて生きのびたというのであるが、アジアが豊かになって口にするものが多くなると、かつては生存に有利に働いていた倹約遺伝子がアジア人の腹部に脂肪を貯え、高インスリン血症を起こし、やがてインスリンが枯渇して糖尿病を招くというのだ。しかし、これは多分に、多くのアジア・アフリカ諸国を植民地にしてきたヨーロッパ人の奢りの発想である。 アフリカはともかくアジアはもともと豊かであった。まず降雨量が多い。地味が肥えている。果物・穀物・イモがふんだんに採れた。たしかに気候の変動で凶作の年もあった。しかし、穀物生産に適さない寒冷地帯のヨーロッパに比べたらずっと豊かであった。品種改良によって小麦生産が増えるまでのヨーロッパではひょろひょろした弱々しい草をヒツジやウシに食わせ、その肉や乳・乳製品を食する以外に生きる術がなかったのだ。倹約遺伝子仮説は欧米人の糖尿病を説明するには役立つが、アジア人の糖尿病にはあてはまらない。

ひとが生きる上で最も重要な栄養素は糖質であることはすでに繰り返し述べてきた。健康なひとがグルコース負荷試験の前日に糖質の少ない食事を摂ると、耐糖能＊が著しく悪化する（1,2）。特記すべきは、糖負荷試験の前日の朝食と昼食には普通の食事（たんぱく質15%；脂肪25%；糖質60%）を摂り、夕食だけ糖質の少ない食事（たんぱく質30%；脂肪60%；糖質10%）を与えたところ、全例において耐糖能が悪化したことである。被験者12名中4名が「耐糖能異常」と判定されてしまった（図１）（1)。夕食に糖質の多い食事を摂ったときには被験者の耐糖能は正常であったから、検査の15-16時間前の糖質摂取量が耐糖能に大きな影響をもたらすのである。
＊耐糖能：食事して血糖値が高くなると、インスリンが分泌されて血糖値を140 mg/dl以下に抑える。この血糖上昇を抑える力を耐糖能という。インスリンの分泌が悪かったり、分泌されたインスリンの働きが悪いと血糖値が下がらない。通常、75 g糖負荷試験で負荷後120分の血糖値が140 mg/dlを超えると耐糖能異常（障害）と判定される。

このことは私たちの新しい発見ではない。検査前の低糖質食が耐糖能を悪化することは古くから知られていた。今から70年も前にロンドン大学病院のヒムスワース（Himsworth）は正常（糖尿病ではない）の健康人に糖質の少ない食事を1週間与えて糖負荷試験を行った（3）。高糖質食を与えたときには耐糖能は正常であったのに、低糖質食にすると糖尿病と判定されるほどに耐糖能が悪化した。しかも、糖質と脂肪の比率を一定に保ちながら総エネルギーを増減させたり、総エネルギーを一定にして糖質と脂肪の比率を変えたりして、耐糖能が検査前の糖質摂取量によって変動することを確認した。この報告を契機にして、糖負荷試験の前少なくとも3日間は1日300グラム以上の糖質摂取が必要であるといわれるようになった（4）。

それなのに最近の糖尿病の専門家といわれるお医者さんは糖尿病検査（75 g糖負荷試験）前日の食事について一言も注意しない。「前の晩の９時以降は水以外のものは何も食べず、検査日の朝食を抜いて病院に来てください」としか言わない。事実、日本医師会雑誌・特別号「糖尿病診療マニュアル」（2003年10月）は検査前日の食事について一言も触れていない。

このような背景から「糖質摂取量の減少がアジア人の糖尿病激増の最大の要因である」という仮説の実証を動物実験で試みた。この動物実験の結果を概説する。詳しくは私たちの論文（5）を参照されたい。

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方法（実験内容に興味の無い方は考察にお進みください）

40匹の８週齢のラット（Wistar Imamaichi）をステンレス製の網敷きケージ内で単独飼育した。最初の１週間は市販の固形食と水で馴化飼育した。９週齢でラットをランダムに２群に分けた。一方を普通食群と名付け普通食（糖質60％、蛋白質25％、脂肪15％）を、他方を低糖質食群と呼び低糖質食（糖質10％、蛋白質25％、脂肪65％）を与えた。普通食＝低脂肪食であり、低糖質食＝高脂肪食である。それぞれの食餌の60 kcalを計りとり、毎日午後４時に新しい水とともに与えた。ラットはそれぞれの餌を翌日の午前10時には食べ尽くしていた。このような給餌方法で16ヵ月飼育した。

新しい給餌方法に入る前に１回と給餌中２ヵ月に１度の間隔で（８回）腹腔内糖負荷試験を行った。この試験は、午後４時にラットの腹腔内に２ g/kgのグルコース（ブドウ糖）を注入して、注入前と注入してから20分後、60分後、120分後に尾静脈から採血して血糖値を測定するものである。

グルコース注入前と注入20分後にはインスリン濃度も測定した。グルコース注入前の血糖値を基準としてその後の血糖値の上昇を血糖曲線下面積（AUC）で表わした。インスリン分泌指数（insulinogenic index）は［20分インスリン濃度（ U/mL）空腹時インスリン濃度（ U/mL）］／［20分血糖値（mmol/L）空腹時血糖値（mmol/L）］で表わした（単位はmU/mmol）。インスリン抵抗性＊指数（HOMA IR、homeostasis model assessment of insulin resistance）は［空腹時インスリン濃度（ U/mL）x空腹時血糖値（mmol/L）］／22.5で計算される（6）。
＊インスリン抵抗性：筋肉などの末梢組織の細胞がインスリンに対して正常に反応できない状態で２型糖尿病の基本的病態。細胞膜上に存在するインスリン受容体数の減少やグルコース輸送機能の障害で起こる。

16ヵ月の飼育後、ラットを午後４時に断頭で屠殺し、血清中の中性脂肪（TG）、総コレステロール（T-Chol）、高密度リポプロテインコレステロール（HDL-Chol）の測定を行った。測定方法などの詳細は省略する。

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結果

体重
普通食群ラットの体重は最初の６ヵ月（この時のラットの月齢は９月、ヒトの年齢でいうと30歳）は上昇を続けた（図２）。低糖質食群ラットの体重は12ヵ月後まで増え続けた。全実験期間を通じて、体重は常に低糖質食群＞普通食群であった。同じ摂取カロリーであっても、糖質の少ない食餌（脂肪の多い食餌）の方が肥るのである。ところが、低糖質食群の体重は14ヵ月（53歳）を過ぎるころから急激に減少しはじめた。この頃に低糖質食の影響が顕在化した。

血糖値

空腹時血糖値
普通食群の空腹時血糖値は全実験期間を通じて変化しなかった（図３）。しかし、低糖質食群では６ヵ月（30歳）頃から血糖値が上昇し始めた。この頃から、低糖質食群の空腹時血糖値が普通食群の血糖値を有意に上回るようになった。低糖質食群の14ヵ月後（53歳）と16ヵ月後（60歳）の空腹時血糖値の平均はともに7.9 mM（142 mg/dL）で糖尿病状態といえる。

　

負荷120分後の血糖値と血糖曲線下面積
普通食群のグルコース負荷120分後の血糖値は６ヵ月（30歳）でわずかに上昇した（耐糖能が少し悪くなったことを示す）が、その後実験終了時の16ヵ月後（60歳）まで大きな変化は見られなかった（図４）。ところが、低糖質食群の120分血糖値はこの食餌を与えてから非常に高くなり、常に普通食群の血糖値をはるかに上回っていた。因に低糖質食群の16ヵ月後（60歳）の血糖値の平均は14.1 mM（254 mg/dL）で耐糖能の悪化が糖尿病の段階に達している。血糖曲線下面積で見ても低糖質食によって耐糖能が著しく悪化していることが分る（図５）。
WoleverとJenkins（7）は最大血糖値が16.8 mM（303 mg/dL）を超えるかあるいはグルコース負荷後の120分値が11.2 mM（202 mg/dL）をラット糖尿病の判定基準としている。この判定基準に従うと、16ヵ月後（60歳）には普通食群では17匹中4匹（23.5％）が糖尿病と判定されたに過ぎないが、低糖質食群18匹中の15匹（83.3％）が糖尿病になったということになる。

　

インスリン濃度、インスリン分泌指数、インスリン抵抗性指数（HOMA）
空腹時間インスリン濃度

普通食群では空腹時インスリン濃度は16ヵ月（ヒトでは60年間に相当する）にわたって有意の変化は見られなかった（図６）。しかし、低糖質食群のインスリン濃度は上昇し続け10ヵ月後（40歳）にピークに達した（49 U/mL →65 U/mL）。ところが、低糖質食群の空腹時インスリン濃度は12 ヵ月を過ぎるころ（47歳）から低下し始め、16ヵ月後（60歳）には34 mU/mLにまで低下した。また、低糖質食群の空腹時インスリン濃度は12ヵ月（47歳）までは常に普通食群の濃度を上回っていたが、16ヵ月後（60歳）になると普通食群のインスリン値よりも低くなってしまった。14-16ヵ月後に、ラットのインスリン分泌が低糖質食によって枯渇し始めたのだ。
負荷後20分のインスリン濃度

糖負荷20分後に血糖値は最も高くなる。この時のインスリン値はどうなるか。普通食群のインスリン値は実験期間中ほとんど変化しない（図７）。ただし、16ヵ月後（60歳）のインスリン値はやや低くなった。これは、向老期に入って膵臓のインスリン分泌能力が多少衰えたからであろう。低糖質食群でも10ヵ月まではインスリン値に変化はなかったが、12ヵ月頃（47歳頃）からインスリン濃度が急激に低下し始めた。16ヵ月後（60歳）には49 U/mLにまで低下してしまった（低糖質食を与える前の値は76 U/mL）。この時期のインスリン値は普通食群では66 mU/mLであるから、明らかに普通食群＞低糖質食群である（p ＜ 0.05）。すなわち、老齢期に低糖質食を摂っていると、インスリンの分泌が不十分になってしまうのである。

　

インスリン分泌指数

低糖質食群のインスリン分泌指数（糖質負荷による血糖値の上昇に伴うインスリン分泌の度合い）は、低糖質食を与えた２ヵ月後から普通食群に比べて著しく小さくなった（図８）。低糖質食群のインスリンの分泌指数は投与前の4.1 U/mmolからわずか２ヵ月後には1.5 U/mmolに落ちてしまった（p ＜ 0.05）。低糖質食を与えると、血糖値の上昇に見合うインスリン分泌が起こらなくなってしまうのだ。もちろん、普通食群でも飼育期間が長くなると加齢に伴ってインスリンの分泌は悪くなる。16ヵ月後（60歳）には、最初の4.1 U/mmolから3.0 U/mmolに低下した（p ＜ 0.05）。これは加齢に伴う生理的なインスリン分泌能の低下である。

インスリン抵抗性指数

図９はインスリン抵抗性指数（HOMA IR）の経過を示している。普通食群では14ヵ月（53歳）まではインスリン抵抗性に変化は見られない。16ヵ月（60歳）になると、インスリン抵抗性が有意に大きくなる。ある程度の年齢になるとインスリンの効力が悪くなるのは自然の経過である。ところが、低糖質食群ではこの食餌の摂取期間が長くなるにつれてインスリン抵抗性が増大する。最も大きくなるのは10ヵ月の投与後（40歳）である。この頃にインスリンの効力は最も落ちる。低糖質食は膵臓のインスリン分泌を搾れるだけ搾りだすが、そのインスリンが血糖上昇を抑えるだけの効力を持ち得ないためにやがて破綻（はたん）が訪れる。16ヵ月（60歳）には低糖質食群のラットはインスリン分泌の枯渇によって糖尿病へと進展してしまう。

血漿脂質
16ヵ月後（60歳）にラットを屠殺して血漿脂質（中性脂肪、総コレステロール、遊離脂肪酸、HDL-コレステロール）を測定した（表１）。低糖質群の中性脂肪、総コレステロール、遊離脂肪酸が普通食群に比べて有意に高かった。一方、低糖質群のHDL-コレステロール（善玉コレステロール）は普通食群に比べて有意に低かった。

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考察

従来から、低糖質／高脂肪食を小動物に与えると、耐糖能が悪くなり、インスリン抵抗性が高まるという実験結果が報告されてきた（8-14）。しかし、いずれも実験期間が短く、この食餌によって糖尿病が発生することを実証していない。私たちの今回の実験（5）によって、糖質の少ない（したがって脂肪の多い）食餌をラットに16ヵ月の長きにわたって（人間では50年に相当する）与えると、糖尿病が高率に発生することが明らかになった。

このような実験で２群の動物を同じカロリーで飼育するとなると、糖質の少ない食餌は必然的に脂肪の多い食餌となり、糖質の多い食餌は脂肪の少ない食餌ということになる。すなわち、高糖質食＝低脂肪食であり、低糖質食＝高脂肪食である。ここで問題となるのは、低糖質／高脂肪食によって耐糖能が悪化し、インスリン分泌能が劣化して、最終的に糖尿病になってしまうのは、糖質が少ないためなのか、脂肪が多いためなのかということである。

ヒムスワース（Himsworth）は、今を遡ること70年前（3）に、低糖質／高脂肪食によって耐糖能が悪化するのは、その食事の脂肪が多いからではなく糖質が少ないことによって起こることを綿密な人体実験で確認している。この実験を糖質が足りないと糖尿病になるーヒムスワ−スの研究 で詳しく紹介しているので是非参照されたい。

私たちも低糖質／高脂肪食によって耐糖能が悪化する原因は糖質が少ないことが原因であることを動物実験で確認している（15）。糖質の少ない食事を摂ると、血液に遊離脂肪酸が増える。この遊離脂肪酸がインスリンの働きを抑えるために、大量のインスリン分泌が余儀なくされてしまう。今回の実験結果と併せて考えると、最近のアジアで糖尿病が激増しているのは、脂肪の摂取量が増えたからでなく、糖質の摂取量が減ってしまったからである。

最後に今回の実験結果で重要な点を２、３触れておこう。

１）両群のラットを等カロリーの食餌で飼育すると、低糖質の食餌（＝高脂肪食）を与えたラットは肥満する。体重増加を起こすのは糖質が少ないからである（図２）。

２）糖質の少ない食餌によって空腹時血糖値が上昇する（図３）。特に14-16ヵ月飼育したラット（人間では50-60歳に相当する）の空腹時血糖値の上昇は著しく、これだけで糖尿病状態と診断できる。

３）糖質の少ない食餌で２ヵ月（人間で５-10年）飼育すると、耐糖能異常（糖尿病予備軍）を起こす（図４、図５）。

４）糖質の少ない食餌を与えていると、短期間で高インスリン血症を来たす（図６）。高インスリン血症を来たすということは、このような食事を食べていると肥満するということと同じである。これをお読みの方は今まで、高インスリン血症を起こすのは多量の糖質だと思い込んでおられたであろう。そうではない。糖質の多い食事を摂っていると、ほんのわずかなインスリンで糖質をエネルギー源として利用できるのだ。糖質の多い食事はインスリンがわずかで済むのである。ところが、糖質の少ない食事を摂り続けると、もともとインスリン分泌能力の劣る日本人などのアジア人の膵臓はお手上げになってしまう。アジア人が糖質の少ない食事を摂り続けるということは、膵臓に対して、半分乾いた雑巾をさらに搾るというような過酷な労働を強いているようなものである。そしてこの強制労働は糖尿病という悲惨な結末をもたらす。

５）糖質の多い食事は血清脂質にも良好な結果をもたらす。中性脂肪も、総コレステロールも増えないどころか却って低下する（表１）。なによりも糖質の多い食事が良いのは、その食事によって善玉コレステロール（HDL-Chol、血管壁から悪玉コレステロールを肝臓に運んで処理するので善玉といわれる）が増えることである。

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参考文献

1. Kaneko T, Wang P-Y, Tawata M, Sato A. Low carbohydrate intake before oral glucose-tolerance tests. Lancet 352 (9124), 289, 1998.

2. Wang P-Y, Kaneko T, Wang Y, Tawata M, Sato A. A low-carbohydrate intake before an oral glucose tolerance test impairs the glucose tolerance of normal adults. Tohoku J Exp Med 189: 59-70, 1999.

3. Himsworth HP. The dietetic factor determining the glucose tolerance and sensitivity to insulin of healthy men. Clin Sci 2, 67-94, 1935.

4. Conn JW. Interpretation of glucose tolerance test: the necessity of a standard preparatory diet. Am J Med Sci 199: 555-564, 1940.

5. Wang Y, Wang PY, Qin LQ, Ganmaa D, Kaneko T, Xu J, Murata S, Kato R, Sato A. The development of diabetes mellitus in Wistar rats kept on a high-fat/low-carbohydrate diet for long period. Endocrine 22, 85-92, 2003.

6. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28, 412-419, 1985.

7. Wolever TM, Jenkins DJ. The use of the glycemic index in predicting the blood glucose response to mixed meals. Am J Clin Nutri 43, 167-172, 1986.

8. Kraegen EW, James DE, Storlien LH, Burleigh KM, Chisholm DJ. In vivo insulin resistance in individual peripheral tissues of the high fat fed rat: assessment by euglycaemic clamp plus deoxyglucose administration. Diabetologia, 29, 192-198, 1986.

9. Storlien LH, James DE, Burleigh KM, Chisholm DJ, Kraegen EW. Fat feeding causes widespread in vivo insulin resistance, decreased energy expenditure, and obesity in rats. Am J Physiol 251, E576-583, 1986.

10. Pedersen O, Kahn CR, Flier JS, Kahn BB. High fat feeding causes insulin resistance and a marked decrease in the expression of glucose transporters (Glut 4) in fat cells of rats. Endocrinology 129, 771-777, 1991.

11. Ahren B. Gudbjartsson T. Al-Amin AN. Martensson H. Myrsen-Axcrona U. Karlsson S. Mulder H. Sundler F. Islet perturbations in rats fed a high-fat diet. Pancreas 18, 75-83, 1999.

12. Kaiyala KJ, Prigeon RL, Kahn SE, Woods SC, Porte D Jr, Schwartz MW. Reduced beta-cell function contributes to impaired glucose tolerance in dogs made obese by high-fat feeding. Am J Physiol 277, E659-667, 1999.

13. Wang Y, Miura Y, Kaneko T, Li J, Qin LQ, Wang PY, Matsui H, Sato A. Glucose intolerance induced by a high-fat/low-carbohydrate diet in rats effects of nonesterified fatty acids. Endocrine 17,185-191, 2002.

14. Chalkley SM, Hettiarachchi M, Chisholm DJ, Kraegen EW. Long-term high-fat feeding leads to severe insulin resistance but not diabetes in Wistar rats. Am J Physiol - Endocrinol Metab 282, E1231-E1238, 2002.

15. Wang Y, Kaneko T, Wang PY, Sato A. Decreased carbohydrate intake is more important than increased fat intake in the glucose intolerance by a low-carbohydrate/high-fat diet. Diabetes Res Clin Practice 55, 61-63, 2002.

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